Les sirtuines (SIRTs) sont un type d'histones déacétylases dépendantes du cofacteur NAD+ pour exercer leur activité catalytique. Elles sont impliquées dans de nombreux processus biologiques tels que le contrôle du cycle cellulaire, la régulation de la transcription génique, la modulation métabolique et l'angiogenèse. Ce travail de thèse présente différentes stratégies permettant l'identification et la caractérisation de nouvelles structures moléculaires capables d'inhiber les SIRTs, en particulier les isoformes SIRT1 et SIRT2. Ces stratégies se basent à la fois sur des techniques enzymatiques, cellulaires, ainsi que de modélisation moléculaire. Elles ont permis d'identifier de nouveaux inhibiteurs des SIRTs provenant à la fois de sources naturelles et de sources synthétiques. Au niveau biologique, deux composés se sont avérés être des inhibiteurs de l'angiogenèse, en partie dû à une diminution de liaison entre le facteur de transcription FOXO1 à l'ADN.