UNIGE document Doctoral Thesis
previous document  unige:94271  next document
add to browser collection
Title

Functional dissection of TMED proteins in colon cancer metastasis

Author
Directors
Defense Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2017 - Sc. 5068 - 2017/05/24
Abstract Les métastases du cancer du colon sont la cause majeure de décès dus à cette maladie. Les études de séquençage génomique destinées à trouver des mutations pilotes pour la progression métastatique n’ont à ce jour pas été fructueuses. De plus, les thérapies ciblant les tumeurs primaires ont échoué à donner une réponse anti-métatsatique. De plus, les rôles contexte- dépendants de plusieurs gènes métastatiques et tumorigéniques compliquent le processus en imposant une recherche sélective de promoteurs métastatiques pour des types spécifiques de cancers. Dans le but d’identifier de nouveaux suppresseurs de métastases dans le cancer du colon, un criblage in vivo a été effectué dans notre laboratoire, menant à la découverte des gènes TMED3 et SOX12. TMED3 est un membre de la famille de protéines sécrétoires p24 et SOX12 appartient à la famille de facteurs de transcription SOX C. Nous montrons ici que TMED3 and SOX12 agissent en suppresseurs métastatiques en induisant la voie WNT-TCF et réprimant la voie HH-GLI. Nous démontrons également que TMED3, tout comme son homologue chez la drosophile Emp24, régule la sécrétion du ligand WNT et que la perte de TMED3 mène à une perturbation de la sécrétion de WNT3a exprimé de façon exogène. De plus, TMED3 et SOX12 promeuvent la maintenance de sphéroïdes dérivés de cellules souches en régulant leur taille et leur compaction et sont donc requis pour la croissance localisée de tumeurs. Dans la deuxième partie, nous avons étudié l’impact de l’altération de l’expression de TMED3 sur la sécrétion globale de protéines dans les cellules du cancer du colon. Nous avons identifié trois protéines qui sont sécrétées en plus grandes quantités en absence de TMED3 : IGFBP7, LGALS4 et GANAB. Bien que ces protéines soient sécrétées de façon plus élevée dans les cellules hautement métastatiques, une analyse fonctionnelle de IGFBP7 et LGALS4 a montré que LGALS4 n’a pas d’effet sur la progression métastatique des cellules cancéreuses et que IGFBP7 agit comme suppresseur métastatique. Nous démontrons que LGALS4 fonctionne comme promoteur de tumeurs dans les cellules cancéreuses étudiées, contrairement à ce qui a été décrit auparavant. Nos données suggèrent un rôle de LGALS4 dans la tumorigenèse et valident la fonction suppressive de métastases de IGFBP7. Dans la troisième partie de cette thèse, nous étudions la régulation intra- familiale de la famille de protéines TMED et leur rôle dans la progression métastatique des cellules cancéreuses. Nous avons découvert que la suppression de TMED3 mène à une expression altérée de TMED9, TMED7, TMED1 et TMED2. Grâce à des tests fonctionnels, nous décrivons le rôle de TMED9 en tant que promoteur de métastases. Nous montrons également que TMED9 agit de manière épistatique sur TMED3 et que ces deux protéines participent à la régulation coopérative de nombreuses voies de signalisation y compris WNT-TCF. L’analyse transcriptionnelle de cellules cancéreuses en l’absence de TMED9 a mené à la découverte d’une signature conservée de quatre gènes, CNIH4, SMIM13, PIGA et C11orf24, qui probablement, servent la fonctionnalité de TMED9. Dans l’ensemble, notre étude montre le rôle dans la régulation des métastases, d’un nouveau groupe de protéines ainsi que leurs mécanismes d’action. Nous mettons ensuite en évidence l’importance d’un équilibre dans la sécrétion de ligands activant plusieurs voies de signalisation, dans la régulation du destin métastatique des cellules du cancer du colon. Nos résultats décrivent l’importance de la compréhension des signaux pro- et anti- métastatiques, de façon tumeur-spécifique afin de venir à bout des défis liés aux thérapies anti-métastatiques.
Identifiers
URN: urn:nbn:ch:unige-942710
Full text
Thesis (14.8 MB) - private document Private access (until 2019-05-10)
Structures
Citation
(ISO format)
MISHRA, Sonakshi. Functional dissection of TMED proteins in colon cancer metastasis. Université de Genève. Thèse, 2017. https://archive-ouverte.unige.ch/unige:94271

42 hits

0 download

Update

Deposited on : 2017-05-15

Export document
Format :
Citation style :