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Title

Pathophysiology and experimental mechanisms in end-stage liver failure, with a focus on nitric oxide regulation in associated pulmonary disorders

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Defense Thèse de privat-docent : Univ. Genève, 2010
Abstract L'insuffisance hépatocellulaire terminale est une maladie chronique évoluant irrémédiablement vers le décès en 3 ans quelque soit l'origine de la maladie. La seule thérapeutique permettant de modifier cette évolution fatale est la transplantation du foie. Depuis que la première transplantation hépatique a été réalisée par Starzl à Pittsburgh en 1963, les programmes de transplantation hépatique se sont multipliés à travers le monde et l'accès à ce traitement s'est trouvé progressivement facilité pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique terminale. Dès lors, un nombre croissant de candidats inclus en liste d'attente pour une transplantation hépatique se présentent à un stade avancé de la maladie et souvent avec des manifestations extra hépatiques, telles qu'une encéphalopathie, des complications cardio-pulmonaires ou un syndrome hépatorénal. Les complications pulmonaires de la cirrhose hépatique sont multiples : elles aboutissent généralement à une hypoxémie compromettant la survie de ces patients durant la période d'attente pour une transplantation hépatique, durant la période péri-opératoire puis ensuite à long terme après l'intervention chirurgicale. Cette hypoxémie peut être liée à une vasodilatation de la circulation pulmonaire que l'on appelle le syndrome hépato-pulmonaire, ou, a contrario, à une hypertonie de la vascularisation pulmonaire, que l'on définit comme hypertension porto-pulmonaire. Le syndrome hépato-pulmonaire est une complication grave de la cirrhose terminale et nous avons démontré récemment que la présence de cette pathologie augmente la mortalité péri-opératoire précoce après transplantation hépatique. En revanche, la transplantation hépatique induit à moyen terme (6 mois) une guérison complète du syndrome hépato-pulmonaire. Le risque de morbidité et mortalité péri-opératoire des patients atteints de syndrome hépato-pulmonaire ou d'hypertension porto-pulmonaire est augmenté en raison de la présence de ces dysfonctions liées à une réactivité vasculaire pulmonaire anormale. La nécessité de pratiquer la chirurgie hépatique ou extra hépatique sous anesthésie générale aggrave de surcroît ce risque. Le syndrome hépato-pulmonaire est souvent un diagnostic méconnu par les anesthésistes en charge de la prise en charge opératoires des patients souffrant d'une insuffisance hépatocellulaire. Les complications les plus fréquentes sont associées à l'hypoxémie réfractaire à l'oxygénothérapie, les atélectasies ou les embolies pulmonaires post opératoires. Le syndrome hépato-pulmonaire sera suspecté en cas d'échanges gazeux demeurant sévèrement altérés après mise en route d'une ventilation mécanique chez un patient cirrhotique. Dans l'hypothèse d'un shunt droite-gauche, une échocardiographie double-contraste confirmera le diagnostic de syndrome hépato-pulmonaire. A contrario, le diagnostic d'hypertension porto-pulmonaire pourrait être posé en présence de signes échographiques indirects d'élévation de la pression moyenne pulmonaire, notamment une régurgitation tricuspidienne à haute vélocité. Le maintien de la ventilation mécanique peut parfois s'avérer indispensable en postopératoire et son sevrage est habituellement délicat. Ce dernier se réalise en supination afin d'atténuer l'effet de l'orthodéoxie. En revanche, contrairement à ce qui est observé avec le syndrome hépato-pulmonaire, l'hypertension porto-pulmonaire évolue rarement favorablement après transplantation hépatique. Dès lors, la plupart des centres de transplantation hépatique considèrent la présence d'une hypertension porto-pulmonaire comme une contre-indication formelle à la transplantation hépatique. Les raisons pour lesquelles les patients développent un syndrome hépato-pulmonaire ou une hypertension porto-pulmonaire sont inconnues. Le fait que ces deux complications accompagnent alternativement environ 30% des patients avec une cirrhose hépatique en phase terminale rend péremptoire une meilleure compréhension de leur pathophysiologie. Dans les deux complications pulmonaires, le rôle crucial du monoxyde d'azote pulmonaire a pu être démontré, l'oxide nitrique exhalé étant augmenté dans le syndrome hépato-pulmonaire et diminué dans l'hypertension porto-pulmonaire. Cependant, l'évolution de la quantité d'oxide nitrique exhalée au cours de l'évolution de ces deux syndromes, avant et après transplantation hépatique, reste inconnue. Il est très probable que l'oxide nitrique exhalé provienne de l'activité de l'enzyme oxide nitrique-synthase (NOS) présente dans l'endothélium pulmonaire de façon constitutive (eNOS) ou inductible (iNOS). L'activité de cette enzyme est gérée par une régulation complexe, post translationnelle, dépendante d'interactions protéines-protéines cytoplasmiques et membranaires au niveau cellulaire et au sein de la caveolae. Dans un modèle expérimental de syndrome hépato-pulmonaire chez le rat, nous avons concentré nos investigations sur la régulation post-translationnelle de l'oxide nitrique-synthase endothéliale et nous avons pu mettre en évidence une liaison plus fréquente de la protéine HSP90 (une protéine de la famille des « Heat Shock Proteins », chaperonnes de la souffrance cellulaire) à l'enzyme oxide nitrique-synthase endothéliale. Cette découverte contraste avec une autre constatation faite dans notre laboratoire démontrant que la liaison de l'oxide nitrique-synthase à la protéine caveoline était diminuée dans le même modèle. Cette régulation post-translationnelle de l'enzyme oxide nitrique-synthase pourrait augmenter l'activité de l'enzyme endothéliale résultant en une production accrue de l'oxide nitrique-synthase au niveau pulmonaire, expliquant, au moins partiellement, la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire. En ce qui concerne l'hypertension porto-pulmonaire, il est difficile d'investiguer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse de cette affection, notamment parce qu'aucun modèle expérimental n'existe chez les rongeurs. Comme perspectives futures à ce travail, nous émettons l'hypothèse suivante : au même titre que la production d'oxide nitrique est modifiée dans le syndrome hépato-pulmonaire par une régulation post-translationnelle de l'enzyme oxide nitrique-synthase, cette même régulation se trouve inversement modifiée dans l'hypertension porto-pulmonaire et contribuerait à l'hypertonie du lit vasculaire pulmonaire. Depuis 2006, les hôpitaux Universitaires de Genève se sont vus attribuer le programme de transplantation hépatique pour la région ouest de la Suisse. Dès lors, il nous semble crucial de poursuivre ces investigations sur les affections pulmonaires de la maladie hépatique terminale. L'évolution de l'oxide nitrique exhalé au cours du temps chez tous les patients souffrant d'insuffisance hépatique terminale adressés à notre centre pour un bilan de mise en liste de transplantation hépatique, nous permettra de comprendre comment apparaît et évolue un syndrome hépato-pulmonaire ou une hypertension porto-pulmonaire. Afin d'améliorer encore nos connaissances sur les affections respiratoires liées à la maladie hépatique terminale, nous planifions à moyen terme de mesurer le oxide nitrique exhalé au cours du temps chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique terminale en milieu clinique. Dans ces perspectives, nous comptons poursuivre l'investigation du rôle de l'oxide nitrique dans le syndrome hépato-pulmonaire et de développer le premier modèle d'hypertension porto-pulmonaire chez les rongeurs pour y étudier la régulation post-translationnelle de l'oxide nitrique-synthase. Le modèle de rat avec hypertension porto-pulmonaire sera un outil complémentaire qui devrait nous permettre de définir le rôle fascinant de l'oxide nitrique et la régulation de sa production dans les complications pulmonaires des affections hépatiques graves.
Keywords Insuffisance hépatiqueHypoxémieTransplantation hépatiqueAnesthésie
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SCHIFFER, Eduardo. Pathophysiology and experimental mechanisms in end-stage liver failure, with a focus on nitric oxide regulation in associated pulmonary disorders. Université de Genève. Thèse de privat-docent, 2010. https://archive-ouverte.unige.ch/unige:9661

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Deposited on : 2010-07-19

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