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Role of Cx40 in the healthy and diseased vascular endothelium

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Defense Thèse de doctorat : Univ. Genève, 1987 - Sc. 5144 - 1987/11/10
Abstract L'athérosclérose est une maladie chronique, progressive, immuno-inflammatoire et multifactorielle affectant des artères de moyenne ou grande taille dans des régions exposées à un flux sanguin faible oscillatoire. Ces propriétés particulières du flux sanguin induisent une signalisation intracellulaire spécifique accompagnée d’une expression distincte de gènes et provoquent des changements dans la morphologie des cellules endothéliales. La présence de jonctions gap composées de connexines entre les cellules endothéliales permet une communication directe par le passage d'ions et de petits métabolites. Trois connexines, Cx37, Cx40 et Cx43, sont exprimées dans les cellules endothéliales artérielles et forment chacune des canaux avec des perméabilités et des paramètres d’ouverture uniques. Des études sur des modèles murins ont révélé que les connexines jouent un rôle important dans la physiologie artérielle ainsi que dans l'initiation et la progression de l'athérosclérose. Cette thèse met l’accent sur la Cx40. Cette protéine est fortement exprimée dans les cellules endothéliales d'artères saines dans des régions rectilignes exposées à un flux sanguin laminaire élevé et atheroprotecteur, mais est absente dans les cellules endothéliales à la surface de plaques d'athérosclérose. Nous avons constaté que la Cx40 est différemment exprimée en fonction du type de flux sanguin. Son niveau d'expression est élevé dans les cellules endothéliales exposées à un flux sanguin laminaire élevé sous l’influence de la régulation positive du facteur de transcription KLF4, qui se lie directement à (au moins) trois éléments CACCC dans le promoteur du gène de la Cx40. En outre, l'absence de la Cx40 amplifie l'athérosclérose induite par les contraintes de cisaillement du flux sanguin dans un modèle murin. Cela s'explique par une fonction de la Cx40 indépendante de la fonction de jonction gap et importante pour le développement de l’athérosclérose. L'interaction fonctionnelle entre IκBα et la Cx40 réduit la réponse inflammatoire endothéliale en altérant la translocation de NFB dans le noyau. De plus, le séquençage ARN et gene set enrichment analysis (GSEA) ont permis d’identifier le cycle cellulaire comme un processus régulé par la Cx40 en condition de flux sanguin laminaire élevé. La diminution de l’expression de la Cx40 par interférence d’ARN sous flux sanguin laminaire élevé a augmenté la proportion de cellules endothéliales positives aux proliferating cell nuclear antigen (PCNA) et a diminué la proportion de cellules endothéliales dans la phase G0/G1 in vitro. Pour finir, différents poissons-zèbres mutés pour les orthologues de la Cx40, c'est-à-dire Cx41.8t1/t1, Cx41.8tq270/tq270 et Cx41.8t1/t1Cx45.6-/-, ont été utilisés dans le laboratoire. Ces poissons-zèbres qui sont soit déficients pour la Cx41.8 (Cx41.8t1/t1), soit avec une activité réduite du canal (Cx41.8tq270/tq270) ou avec une absence des deux orthologues (Cx41.8t1/t1Cx45.6-/-), ont été croisés avec des poissons exprimant l'eGFP dans l'endothélium (flk1: eGFP) et les protocoles de génotypage ont été optimalisés dans le laboratoire. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour des expériences permettant de visualiser les premières étapes de l'athérogenèse ainsi que des expériences investiguant le rôle de la "Cx40" endothéliale dans la vasculogenèse et l’angiogenèse.
Keywords AtherosclerosisEndotheliumCx40NFkBKLF4
Identifiers
Full text
Thesis (20.8 MB) - private document Private access (until 2019-11-29)
Structures
Citation
(ISO format)
DENIS, Jean-François. Role of Cx40 in the healthy and diseased vascular endothelium. Université de Genève. Thèse, 1987. https://archive-ouverte.unige.ch/unige:101734

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Deposited on : 2018-01-29

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