La N6-méthyladénosine (m6A) est la modification interne la plus abondante de l’ARNm eucaryote, conservée entre les espèces et typiquement enrichie près des codons stop au motif consensus DRACH. Bien que son dépôt soit catalysé par le noyau catalytique METTL3/14, la manière dont la spécificité des sites est obtenue in vivo reste en grande partie inconnue.

Ici, nous avons utilisé des délétions conditionnelles spécifiques aux hépatocytes pour disséquer les rôles des sous-unités du complexe associé à la méthylation m6A (MACOM) dans le foie de souris. La cartographie transcriptomique a révélé que VIRMA, ZC3H13 et WTAP sont essentielles pour maintenir les niveaux globaux de méthylation et pour assurer le ciblage canonique des motifs DRACH au sein de la séquence codante (CDS) et des régions non traduites 3’ (3’ UTR). La perte de ces protéines a conduit à une redistribution généralisée de la m6A, avec une déplétion aux sites canoniques et l’émergence de m6A sur des motifs non canoniques riches en GA tels que GAGGA. En parallèle, l’ARN-seq a montré que les transcrits comportant plusieurs sites de m6A déplétés étaient stabilisés de manière proportionnelle, tandis que l’augmentation de m6A avait un impact limité sur l’abondance des ARN.

D’un point de vue mécanistique, VIRMA, WTAP et ZC3H13 forment un réseau entrelacé mutuellement stabilisant qui ancre METTL3/14 dans le noyau et permet l’assemblage du complexe méthyltransférase complet, d’environ 1 000 kDa. La perturbation de l’une de ces sous-unités empêche la formation du complexe intact.

Ces résultats mettent en évidence les sous-unités du MACOM comme des éléments clés du dépôt de m6A, en assurant à la fois l’intégrité du complexe et la localisation nucléaire de METTL3/14 dans le foie de souris.

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Functional Role of METTL3 Complex Components in Specifying m⁶A Methylation in Mouse Liver				2025	60	3

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Zhang, Wanying

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