Deciphering SIMU gene implication in phagocytic activity in Parkinson disease using Drosophila Melanogaster as a model

Diplôme Master Deciphering SIMU gene implication in phagocytic activity in Parkinson disease using Drosophila Melanogaster as a model eng 2024-09-16 2025-09-10 author Pilloux Séverine Ariane 937124 director Nagoshi Emi 0000-0002-6365-4074 535940 Département de génétique et évolution (Genev) (BIANI) 65 Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder, primarily affecting dopaminergic neurons within the substantia nigra pars compacta. This neuronal disruption leads to a range of motor and non-motor symptoms, including tremors, bradykinesia, muscle rigidity, and, in some cases, dementia. While a small percentage of the cases are associated with genetic mutations, the majority of cases occur sporadically, implicating various biological pathways that remain to be fully explored. Neurodegeneration involves complex various biological mechanisms and agents, such as mitochondria, glial cells and neurons. Within this process, a specific microglial receptor protein, Six-Microns-under (SIMU), has captured our attention. Previous RNA sequencing data from parkin null mutant flies, a well-established model for neurodegeneration, revealed that this gene is upregulated, though its implication in PD remains unclear. Therefore, by using Drosophila melanogaster as a model, we aim to investigate its involvement in the disease. Simu is usually expressed in fly embryos with markedly reduced expression in adult flies, suggesting a role for this receptor in neuron development and regulation. Here, we will investigate SIMU protein expression in adult fly brains, its regulation by Parkin, and its physiological role. To address our questions, we will quantify simu expression and examine the localization of its product by confocal microscopy and immunostaining. Interestingly, our findings indicate no direct correlation between simu expression and hemocyte recruitment in the adult Drosophila brain. Notably, simu appears to localize predominantly around the brain rather than within its tissue. Park1 mutant flies exhibit a locomotor deficit, which is exacerbated in the double mutant park1 simu. In this work, we also show that flies expressing RNAi against SIMU also display a locomotor deficit, although the effect is less pronounced than in the simu mutant. La maladie de Parkinson (PD) est la deuxième affection neurodégénérative la plus répandue, touchant principalement les neurones dopaminergiques situés dans la substantia nigra pars compacta. Cette altération neuronale entraîne un ensemble de symptômes moteurs et non moteurs, incluant des tremblements, la bradykinésie, une rigidité musculaire, et, dans certains cas, une démence. Bien que certains aspects de la maladie soient associés à des mutations génétiques, la majorité des cas survient de manière sporadique, impliquant divers mécanismes biologiques encore insuffisamment élucidés. La recherche dans ce domaine pourrait ainsi contribuer à améliorer les traitements et les thérapies pour les patients atteints. La neurodégénérescence fait intervenir divers mécanismes biologiques complexes et acteurs cellulaires, tels que les mitochondries, les cellules gliales et les neurones eux-mêmes. Dans ce contexte, un récepteur microglial spécifique, Six-Microns-Under (SIMU), a retenu notre attention. Des données précédentes de séquençage de l'ARN obtenues chez des mouches mutantes park1, un modèle bien établi de neurodégénérescence, ont révélé une surexpression de ce gène, bien que son implication dans la PD reste encore mal compris. Ainsi, en utilisant Drosophila melanogaster comme modèle, nous cherchons à explorer son implication dans la maladie. Simu est généralement exprimé chez les embryons de drosophile, avec une expression nettement réduite chez les mouches adultes, ce qui suggère un rôle de ce récepteur dans le développement et la régulation des neurones. Ici, nous allons étudier l’expression de la protéine SIMU dans les cerveaux de mouches adultes, sa régulation par Parkin, ainsi que son rôle physiologique. Pour répondre à nos hypothèses, nous allons quantifier l’expression de simu et analyser la localisation de son produit par microscopie confocale et immunomarquage. De manière intéressante, nos résultats ne révèlent aucune corrélation directe entre l’expression de simu et le recrutement des hémocytes dans le cerveau adulte de Drosophila. Notamment, simu semble se localiser principalement autour du cerveau plutôt qu’au sein du tissu cérébral luimême. Les mouches mutantes park1 présentent un déficit locomoteur, aggravé chez le double mutant park1 simu. Dans ce travail, nous montrons également que les mouches exprimant un ARN interférent dirigé contre SIMU présentent elles aussi un déficit locomoteur, bien que l’effet soit moins prononcé que chez le mutant simu. Dewey 590 MBDGE 44 Département de génétique et évolution 162 false 826 Groupe Nagoshi 914a6136-fbc0-4b96-8353-91bbee8fdcb6 Master thesis Restricted Master_thesis_SéverineP_Simu_2025.pdf 3856754 application/pdf 34498f38a72653b2e65e68f07c684dbd77e3fd5fb9e5df003a76f9c0b9bc6a3c restrictedAccess Faculté des sciences / Section de biologie / Département de génétique et évolution

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Deciphering SIMU gene implication in phagocytic activity in Parkinson disease using Drosophila Melanogaster as a model				2025	51	7

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Pilloux, Séverine Ariane

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