When One Fails, Another Steps In : SMARCD Compensation in Brain Chromatin Remodeling

Diplôme Master When One Fails, Another Steps In : SMARCD Compensation in Brain Chromatin Remodeling eng 2025-08-25 2025-08-25 author Anselme Laurine 402320 director Braun Simon 930774 Département de médecine génétique et développement (GEDEV) 45 The remodeling of chromatin is essential to orchestrate gene expression programs during development, especially in the nervous system. The BAF (BRG1/BRM-associated factor) complex, an ATP-dependent chromatin remodeling complex, is crucial for neuronal differentiation and brain development. Among its different subunits, the SMARCD family (SMARCD1, SMARCD2, SMARCD3) plays a role in neurodevelopment, a role that remains poorly understood. In this thesis, I investigated the functions and compensatory dynamics of the SMARCD paralogs using mouse embryonic stem cells (mESCs), induced neuron models (iNeurons), and in vivo knockout (KO) embryos. Through CRISPR-Cas9-mediated knockouts, I showed that SMARCD1 and SMARCD2 cooperatively maintain pluripotency and repress premature differentiation. Their double KO led to growth defects and a shift toward meso/endodermal lineages. In contrast, most single and double KO in mESCs and iNeurons showed minimal phenotypes and transcriptional changes, indicating a strong compensation among the paralogs at the protein level. SMARCD2 displayed a dynamic regulation in response to the loss of other subunits. In vivo analysis of SMARCD1/3 double KO embryos revealed an overall preserved cortical architecture but some alterations in neuronal maturation, suggesting a cooperative role during the development of the brain. These findings support the existence of a robust but imperfect compensatory mechanism among the SMARCD paralogs, which may be insufficient in humans as pathogenic mutations in individual subunits are associated with neurodevelopmental disorders. This master thesis provides new insights into the context dependent roles and redundancy of chromatin remodelers in development and disease. Le remodelage de la chromatine est essentiel pour orchestrer les programmes d'expression génétique au cours du développement, en particulier dans le système nerveux. Le complexe BAF (BRG1/BRM-associated factor), un complexe de remodelage de la chromatine dépendant de l'ATP, est crucial pour la différenciation neuronale et le développement du cerveau. Parmi ses différentes sous-unités, la famille SMARCD (SMARCD1, SMARCD2, SMARCD3) joue un rôle dans le neurodéveloppement, rôle qui reste mal compris. Dans cette thèse, j'ai étudié les fonctions et la dynamique compensatoire des paralogues de SMARCD en utilisant des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs), des modèles de neurones induits (iNeurons), et des embryons knock-out (KO) in vivo. Par le biais de knockouts médiés par CRISPR-Cas9, j'ai montré que SMARCD1 et SMARCD2 maintiennent de manière coopérative la pluripotence et répriment la différenciation prématurée. Leur double KO entraîne des défauts de croissance et un déplacement vers les lignées méso/endodermiques. En revanche, la plupart des KO simples et doubles dans les mESCs et les iNeurons ont montré des phénotypes et des changements transcriptionnels minimes, ce qui indique une compensation au niveau des protéines entre les paralogues. SMARCD2 a montré une régulation dynamique en réponse à la perte d'autres sous-unités. L'analyse in vivo des embryons SMARCD1/3 double KO a révélé une architecture corticale globalement préservée mais des altérations de la maturation neuronale, suggérant un rôle coopératif au cours du développement du cerveau. Ces résultats soutiennent l'existence d'un mécanisme compensatoire robuste mais imparfait entre les paralogues de SMARCD, qui pourrait être insuffisant chez l'homme puisque des mutations pathogènes dans les sous-unités individuelles sont associées à des troubles du développement neurologique. Cette thèse de master apporte de nouvelles connaissances sur les rôles dépendants du contexte et la redondance des remodeleurs de la chromatine dans le développement et la maladie. Dewey 570 Dewey 576.5 Master in Biology, Orientation in Molecular Biosciences, Genetics, Development and Evolution (MBGDE) 7daed2ee-1311-4824-9df9-2e51260a966a Département de biologie moléculaire et cellulaire 16484 135 Département de médecine génétique et développement 21D false 1357 Régulation de la chromatine dans le développement du cerveau 1031 422b88f0-7bf5-425e-aa70-5bf5ba51b245 Master thesis Restricted ANSELME_Laurine_Master_thesis.pdf 4368599 application/pdf 36d5ea9f87c95675594b2016fbd60f3d6a113e6ca9c814a908b22ba5aeff4b52 restrictedAccess Faculté des sciences / Section de biologie / Département de biologie moléculaire et cellulaire Faculté de médecine / Section de médecine fondamentale / Département de médecine génétique et développement

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When One Fails, Another Steps In : SMARCD Compensation in Brain Chromatin Remodeling				2025	32	6

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Anselme, Laurine

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